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Le placebo, quesaco?

ALE+ALE Marc Gozlan

Au cœur des querelles sur le déremboursement de l’homéopathie, ce phénomène psycho-socio-biologique reste mystérieux. Il constitue un sujet de recherche active qui dévoile à quel point, dans la situation thérapeutique, la frontière entre corps et esprit est poreuse

Placebo ? Enigmatique, le mot fait fureur, remis au goût du jour par les querelles sur le déremboursement total de l’homéopathie. Celle-ci tirerait ses éventuelles vertus thérapeutiques du seul effet placebo, une forme d’auto-suggestion liée à la prise des petits granules, disent ses contempteurs, tandis que d’autres avancent que cet effet placebo, soulageant certains patients et les détournant de médicaments actifs plus coûteux, vaut bien une prise en charge de la collectivité.

Le débat sera bientôt tranché par la ministre de la santé. Il aura eu le mérite de remettre en lumière un phénomène psycho-socio-biologique mystérieux, à l’œuvre dans toute relation médecin-patient, mais aussi au cœur de l’évaluation des médicaments. Si la France brille par son absence dans l’étude de l’effet placebo, à l’étranger il constitue un sujet de recherche active qui dévoile à quel point, dans la situation thérapeutique, la frontière entre corps et esprit est poreuse.

Mais qu’est-ce donc que le placebo – étymologiquement, en latin, « je plairai » ? Ce terme est avant tout utilisé en recherche clinique par ceux qui évaluent l’efficacité réelle d’un candidat-médicament dans le cadre d’un essai. En effet, la plupart du temps, on s’assure que la molécule présentant un intérêt sur le plan thérapeutique est plus efficace que le placebo, celui-ci étant classiquement défini comme une substance (comprimé, liquide, injection) inerte, car dépourvue de tout effet pharmacologique actif. On parle alors d’essai clinique contrôlé versus placebo. Lorsqu’il n’est pas éthique d’administrer un placebo chez des sujets atteints de pathologies graves, le candidat-médicament est évalué en comparaison à un médicament de référence. Cet essai est dit comparatif. Pour une firme pharmaceutique, comparer son produit à un placebo est plus commode et moins risqué commercialement que le comparer à un médicament concurrent.

En matière de placebo, une précision s’impose d’emblée : on pourrait croire que les termes « effet placebo » et « réponse placebo » sont strictement synonymes. Il n’en est rien. « L’effet placebo traduit la réaction psychologique et neurobiologique, fonction des attentes du patient, faisant suite à l’administration d’un placebo. La réponse placebo désigne un changement positif chez le patient, tel qu’un soulagement de la douleur, de l’anxiété, des nausées. Celui-ci peut être effectivement dû à l’effet placebo, mais aussi à l’histoire naturelle de la maladie ou à l’effet Hawthorne, qui correspond à la modification des réponses des patients du seul fait qu’ils se sentent observés pendant l’essai cliniqueet souhaitent faire plaisir aux investigateurs », souligne Luana Colloca, professeure à l’université du Maryland (Baltimore, Etats-Unis).

La réponse au placebo est donc conditionnée à l’effet biopsychologique induit par le placebo. Ainsi, trois zones dans la substance grise du cerveau jouent un rôle essentiel dans cette réponse : le cortex préfrontal dorsomédian, impliqué dans l’évaluation cognitive des expériences émotionnelles ; l’insula postérieure, associée à la conscience somato-sensorielle ; et le striatum, qui intervient de façon cruciale dans le traitement de la récompense. La génétique intervient aussi.

L’utilisation du placebo vise à simuler une véritable intervention thérapeutique. Ainsi, jusqu’à récemment, l’emploi d’un placebo reposait sur la tromperie ou la dissimulation, condition sine qua non, pensait-on, pour provoquer sur le plan physiologique un « effet placebo », à l’origine de la « réponse placebo » sur le plan clinique. Tel était le dogme jusqu’à ce que des chercheurs se décident, il y a une dizaine d’années, à administrer un placebo aux patients en leur disant la vérité, en leur expliquant qu’ils prendraient, en toute connaissance de cause, une substance inactive.

Le premier essai, dirigé par Ted Kaptchuk, professeur à la faculté de médecine de Harvard (Boston, Etats-Unis), a été publié dans la revue PLOS One en 2010. Baptisé « placebo en ouvert » (open label placebo), il a consisté à administrer à 80 patients souffrant du syndrome du côlon irritable un placebo en plus de leur traitement habituel ou uniquement ce dernier. Après trois semaines, les résultats ont été des plus surprenants : 60 % des patients du groupe « placebo ouvert » ont obtenu un soulagement adéquat, contre 35 % dans le groupe traité par le seul médicament. Un résultat statistiquement significatif. Trois autres essais cliniques en placebo ouvert vont ensuite être réalisés auprès de patients souffrant de lombalgie chronique, de fatigue associée au cancer, de crises épisodiques de migraine. Là encore, les résultats surprennent, suggérant que donner un placebo ouvertement à un patient peut l’aider à soulager ses symptômes.

Attentes du patient

Depuis, les investigateurs de cinq autres essais, réalisés auprès de patients souffrant de rhinite allergique, de dépression, de fatigue liée au cancer et de mal de dos chronique, ont rapporté des résultats positifs. Ceux-ci nécessitent néanmoins d’être confirmés sur de plus grands effectifs, une durée plus longue et en routine (hors essai clinique).

La plupart des patients inclus dans ces essais présentaient des symptômes réfractaires et avaient été déçus par leurs nombreux traitements antérieurs. Certains participants semblaient séduits par cette approche, d’autres la trouvaient « folle » et ne cachaient pas leur scepticisme. En revanche, fait remarquer Ted Kaptchuk, un grand nombre d’entre eux partageaient un « espoir associé à leur désespoir, une sorte d’optimisme tragique qui les poussait à accepter un traitement leur paraissant pourtant contre-intuitif ».

Selon ce chercheur, on peut penser que le cerveau choisit entre deux messages contradictoires : d’une part, « ceci est un comprimé placebo sans effet pharmacologique », d’autre part, « cela pourrait m’aider, voyons ce que cela donne ». Inconsciemment, une des deux prédictions serait donc sélectionnée. Dans un tel contexte, « les effets du placebo sont générés par ce que vous faites, et accessoirement, voire pas du tout, par ce que vous pensez », résume Ted Kaptchuk.

Selon lui, l’effet thérapeutique observé ne peut concerner que des troubles et maladies dont les symptômes sont subjectifs. « Pas question d’attendre du placebo qu’il fasse fondre une tumeur cancéreuse, mais le placebo administré en ouvert pourrait se révéler intéressant pour soulager des symptômes dont on a montré qu’ils étaient améliorables : nausées, douleurs, bouffées de chaleur et fatigue associée au cancer. »

Reste à savoir si les patients accepteraient de prendre des comprimés de placebo. Au terme d’une enquête téléphonique, publiée dans le British Medical Journal en 2013 et conduite en Californie par les équipes de Luanna Colloca et Ted Kaptchuk auprès de 853 patients souffrant du syndrome du côlon irritable dans un grand réseau d’hôpitaux américains, il ressort que 62 % des patients accepteraient probablement ou certainement de prendre un placebo si celui-ci leur était recommandé par leur médecin.

« Le principal avantage de l’emploi d’un placebo en ouvert est que vous n’avez pas besoin de tromper vos patients. Cette approche est sans doute intéressante, mais la communauté médicale et scientifique devrait être très prudente dans son utilisation. Nous risquons en effet de renforcer les pseudo-sciences dans la mesure où des escrocs et charlatans utilisent déjà chaque jour l’effet placebo », souligne le professeur Fabrizio Benedetti du département de neuroscience de la faculté de médecine de l’université de Turin (Italie).

Des suggestions peuvent induire des attentes positives de la part du patient. Or celles-ci constituent l’un des principaux leviers de l’effet placebo. Ainsi, après chirurgie, lorsqu’un patient sait qu’on lui administre de la morphine en même temps qu’on lui dit qu’il s’agit d’un puissant médicament antalgique, le bénéfice sur le soulagement de la douleur postopératoire est plus important que lorsqu’il ignore qu’il en reçoit à travers une seringue automatique.

Ce phénomène psychobiologique apparaît indissociable du contexte clinique et environnemental, comme l’illustre une approche expérimentale dénommée « procédure ouvert-caché » (open-hidden study). Son originalité tient à ce qu’elle évalue la part de la réponse placebo alors même qu’elle n’emploie pas de placebo. Dans le premier groupe, le médicament est administré au vu et au su du patient (« en ouvert »), le médecin étant présent et délivrant des informations verbales contextuelles. Dans le second groupe, le patient reçoit le médicament à son insu (« en caché »), celui-ci étant délivré par l’intermédiaire d’une pompe, en l’absence de médecin. La différence entre l’effet du traitement ouvert et celui du traitement caché correspond alors à la réponse placebo. Selon le professeur Benedetti, « le traitement caché est moins efficace, voire parfois inefficace, ce qui indique que le fait de savoir que l’on reçoit un médicament et que l’on en attend un bénéfice s’avère crucial en matière d’efficacité thérapeutique ».

Il a ainsi été montré que l’attente du patient sur le bénéfice du traitement participe à l’effet placebo en cas de douleur. Pour Luana Colloca, « dans la mesure où des patients décrivent souvent des améliorations subjectives sous traitement qui ne sont pas documentées par des mesures objectives, on devrait systématiquement demander aux patients l’idée qu’ils se font de l’efficacité du traitement qu’ils ont reçu ».

Mobiliser des neuromédiateurs bénéfiques

Dans une étude conduite par une équipe allemande, publiée dans la revue Pain en 2007 et comparant l’effet de l’acupuncture et d’une séance où le clinicien faisait semblant de piquer (groupe placebo), aucune différence n’a été observée dans les deux groupes. Les patients dont les attentes sur l’acupuncture étaient les plus fortes sont ceux qui ont ressenti le bénéfice clinique le plus important. « En réalité, peu importait que les patients reçoivent la procédure réelle ou simulée. Ce qui comptait était qu’ils croyaient en l’acupuncture et en attendaient un bénéfice thérapeutique », résume Fabrizio Benedetti.

Concernant l’homéopathie, autre médecine complémentaire et alternative, le professeur Daniel Annequin, du Centre de la douleur et de la migraine à l’hôpital Trousseau (Paris), estime que « la réduire à un placebo, donc à une tromperie, est simpliste. En revanche, la présenter comme un outil puissant permettant au patient de mobiliser des neuromédiateurs bénéfiques change radicalement la perspective ». Et d’indiquer qu’il lui est arrivé de « prescrire de l’homéopathie à des patients extrêmement anxieux qui le suppliaient de leur prescrire n’importe quoi, même un placebo ».

L’effet placebo est également important quand le malade a déjà été traité par un médicament efficace. Ainsi, la durée et l’importance du soulagement ressenti par des traitements antérieurs influent sur l’amplitude de la réduction de la douleur du fait de l’effet placebo. Les spécialistes parlent de conditionnement pour désigner ce processus complexe d’apprentissage. En effet, il se produit une association entre un stimulus et des réactions automatiques de l’organisme. Exemple : des individus présentant fréquemment des maux de tête et prenant régulièrement de l’aspirine peuvent associer la couleur, la forme et le goût du comprimé avec le soulagement de la douleur. Lorsque, après plusieurs dizaines de prises de ce médicament, on administre à ces patients un placebo ayant la même couleur, la même forme, le même goût qu’un comprimé d’aspirine, ils ressentent un effet analgésique comparable.

Les travaux sur le rôle du conditionnement dans l’effet placebo ont récemment permis de créer un nouveau concept : donner au patient un placebo à la suite de l’administration répétée d’un traitement efficace. L’idée est d’alterner la prise d’un placebo avec celle d’un médicament à l’efficacité reconnue. Cette nouvelle stratégie thérapeutique pourrait entraîner une baisse des doses d’antalgiques utilisés en même temps, réduire la survenue des effets secondaires et diminuer les coûts de traitement. Récemment, des essais cliniques conduits aux Etats-Unis et en Italie en utilisant cette approche (dose-extending placebos, en anglais) ont permis de réduire sensiblement les doses d’opioïdes, de corticoïdes, de benzodiazépines et d’amphétamines chez des patients souffrant respectivement de douleurs, psoriasis, insomnie, trouble de déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH).

Selon Luana Colloca, lorsqu’un médecin estime qu’un placebo peut renforcer les effets d’un médicament, il devrait explicitement demander le consentement éclairé à son patient en lui disant : « Au terme de cet accord, vous recevrez des antidouleurs et un placebo. A un certain moment vous recevrez le placebo plutôt que le médicament, mais sans savoir à quel moment. » En agissant ainsi, ajoute la chercheuse, « il n’y aurait pas de mensonge, ni de tromperie. Dans la mesure où le patient en a été averti, donner un placebo n’est pas moralement contestable. A mon sens, l’usage pré-autorisé d’un placebo par le patient représente donc une option éthique ».

Placebo et système immunitaire

L’impact de l’apprentissage lié au conditionnement a été démontré par le professeur Ted Kaptchuk et ses collègues de l’hôpital universitaire d’Essen (Allemagne) dans une étude conduite auprès de patients ayant bénéficié d’une greffe de rein et recevant un traitement immunosuppresseur (cyclosporine A). Chez trente transplantés rénaux, l’administration de l’immunosuppresseur a été associée pendant trois jours à un stimulus gustatif « conditionnant », en l’occurrence la prise d’une boisson lactée aux framboises. Après cette phase dite d’apprentissage, cette boisson a été présentée en même temps que des pilules de placebo durant une phase dite d’évocation. Après exposition au stimulus « conditionnant », les chercheurs ont constaté une réduction significative de la capacité de prolifération de certaines cellules immunitaires, des lymphocytes T, par rapport à ce qui était observé lorsque les patients prenaient uniquement leur traitement immunosuppresseur habituel. L’effet placebo du stimulus conditionnant a donc eu un impact notable sur la réponse immunitaire. Le conditionnement opéré par le lait aux framboises a ainsi été capable d’augmenter l’efficacité du traitement immunosuppresseur et ce, alors que les concentrations du médicament antirejet n’étaient pas différentes dans les deux groupes. Cette étude montre donc que les réponses immunitaires conditionnées par un placebo pourraient être utilisées dans une stratégie de réduction des doses d’immunosuppresseur pour minimiser les effets secondaires du traitement tout en améliorant son efficacité. Plusieurs questions restent cependant en suspens : quelle sera la durée de cet effet immunosuppresseur « appris » ? S’épuisera-t-il au cours du temps ?

Selon Fabrizio Benedetti, si les attentes du patient sont le moteur de l’effet placebo, dans d’autres situations, ce sont les mécanismes de conditionnement inconscient qui sont opérants. « Il existe en réalité de multiples effets placebo. On ne peut pas réduire l’effet placebo à un seul modèle », résume-t-il.

Si le conditionnement du traitement tient une place importante dans l’apparition de l’effet placebo, il en va de même de sa présentation, de son prix, de sa couleur, de son goût, de sa voie d’administration. Ainsi, dans la douleur, une étude a comparé la même crème placebo. On avait cependant indiqué aux participants que l’un des deux produits avait un prix plus élevé que l’autre. La réponse placebo a été plus importante lorsque les participants pensaient utiliser la crème antidouleur la plus chère. Par ailleurs, par rapport au placebo bon marché, l’autre a entraîné une activation plus importante du cortex cingulaire antérieur, région impliquée dans le contrôle endogène de la douleur. Plusieurs études semblent également montrer que les piqûres et les injections intraveineuses induisent de plus fortes attentes, et de ce fait un plus grand effet placebo que l’administration d’un traitement par une voie non invasive comme la prise orale ou nasale. Comme le souligne le professeur Benedetti, « le placebo ne se résume pas à la seule substance inerte. Son administration s’intègre au sein de stimuli sensoriels et sociaux qui disent au patient qu’on lui administre un traitement bénéfique ».

Relation médecin-patient

L’environnement dans lequel se déroule l’interaction entre le patient et son médecin peut aussi jouer un rôle majeur dans l’effet placebo. Bien que les effets placebo dépendent, au moins en partie, de facteurs psychologiques (optimisme, ouverture d’esprit) et des expériences thérapeutiques antérieures, la qualité de la communication (écoute bienveillante, empathie, encouragement) est importante. Ainsi, la réponse placebo sera plus grande lorsque le médecin croit lui-même en l’efficacité du traitement qu’il prescrit. Au total, « l’effet placebo est un phénomène bio-psychosocial, qui dépend à la fois des facteurs psychobiologiques de chaque individu et des influences culturelles et sociétales », résume Luana Colloca.

L’importance du choix des mots utilisés par la communauté médicale et amplifiés par les autorités sanitaires, les associations de patients, les médias et les réseaux sociaux peut parfois, à l’inverse, engendrer des attentes négatives du patient. Celles-ci peuvent alors se traduire par la survenue d’effets secondaires du fait de « l’effet nocebo », comme dans la crise du Levothyrox lors de laquelle ce corollaire négatif de l’effet placebo aurait, selon certains observateurs, largement influé. La première description de l’effet nocebo (« je nuirai », en latin) remonte à 1961.

Par ailleurs, la relation patient-médecin est associée pour chaque patient à une multitude de messages portés par des symboles, des signes, des mots, des actions. A cela s’ajoutent, dans l’homéopathie, des prescriptions comportant des noms latins, ce qui renforce le caractère mystérieux et ésotérique de cette relation. Et le professeur Fabrizio Benedetti de marteler : « Il est essentiel que les gens comprennent que l’eau, le sucre, le talc ou la farine (les placebos typiques) n’auront jamais de propriétés thérapeutiques. Ce qui compte, c’est le contexte psychosocial qui, lui, peut induire de puissants effets psychologiques. »

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